8 ГОРМОНЫ

---

 

8.1 Номенклатура и классификация гормонов

8.2 Механизм действия гормонов

8.3 Иерархия и принципы регуляции гормональных систем

---

Гормоны – вещества органической природы, синтезируемые специализированными клетками, поступающие в кровь в малых количествах и оказывающие регулирующее действие на обмен веществ и энергии, физиологические функции.

Термин «гормоны» (от греч. hormao – возбуждаю, побуждаю, привожу в движение) был введен в 1905 году У. Бейлисом и Э. Старлингом, изучавшими в то время ранее открытый (в 1902 году) ими же гормон секретин, стимулирующий выработку секрета поджелудочной железы и желчи. К настоящему времени открыто более сотни различных веществ, наделенных гормональной активностью, синтезирующихся в железах внутренней секреции и регулирующих процессы обмена веществ.

Гормоны оказывают интегрирующее действие на совокупность процессов метаболизма живого организма. Наиболее общим определением их роли является роль посредников между центральной нервной системой (ЦНС) и внутренними органами, способствующих реализации регуляторной функции ЦНС.

Классическое определение подразумевало действие гормона на клетки, расположенные в организме на значительном расстоянии от клеток-продуцентов. Однако с течением времени получаемая научная информация все более изменяла это представление; появилось понятие паракринии (действия гормонов на соседние клетки по отношению к клеткам-продуцентам) и понятие аутокринии (действие гормона на саму клетку-продуцент).

Установлены специфические особенности биологического действия гормонов:

а) гормоны проявляют свое биологическое действие в ничтожно малых концентрациях (от 10^-6 до 10^-12М);

б) гормональный эффект реализуется через белковые рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники (мессенджеры);

в) не являясь ни ферментами, ни коферментами, гормоны в то же время осуществляют свое действие путем увеличения скорости синтеза ферментов de novo или изменения скорости ферментативного катализа;

г) действие гормонов в целостном организме определяется в известной степени контролирующим влиянием ЦНС;

д) железы внутренней секреции и продуцируемые ими гормоны составляют единую систему, тесно связанную при помощи механизмов прямой и обратной связей.

Под влиянием разнообразных внешних и внутренних раздражителей возникают импульсы в специализированных, весьма чувствительных рецепторах. Импульсы затем поступают в ЦНС, оттуда в гипоталамус, где синтезируются первые биологически активные гормональные вещества, оказывающие «дистантное» действие, – так называемые рилизинг-факторы. Особенностью рилизинг-факторов является то, что они не поступают в общий ток крови, а через портальную систему сосудов достигают специфических клеток гипофиза, при этом стимулируют (или тормозят) биосинтез и выделение тропных гормонов гипофиза, которые с током крови достигают соответствующей эндокринной железы и способствуют выработке необходимого гормона. Этот гормон затем оказывает действие на специализированные органы и ткани (органы-мишени), вызывая соответствующие химические и физиологические ответные реакции целостного организма.

Наименее изученным до недавнего времени оставался последний этап этой своеобразной дуги – действие гормонов на внутриклеточный обмен. В настоящее время получены доказательства, что это действие осуществляется через так называемые гормональные рецепторы, под которыми понимают химические структуры соответствующих тканей-мишеней, содержащие высокоспецифические участки (углеводные фрагменты гликопротеинов и ганглиозидов) для связывания гормонов. Результатом подобного связывания является инициация рецепторами специфических биохимических реакций, обеспечивающих реализацию конечного эффекта соответствующего гормона. Рецепторы гормонов белковой и пептидной природы расположены на наружной поверхности клетки (на плазматической мембране), а рецепторы гормонов стероидной природы – в ядре. Общим признаком всех рецепторов независимо от локализации является наличие строго пространственного и структурного соответствия между рецептором и соответствующим гормоном.

8.1 Номенклатура и классификация гормонов

Химическая природа почти всех известных гормонов выяснена в деталях (включая первичную структуру белковых и пептидных гормонов), однако до настоящего времени не разработаны общие принципы их номенклатуры. Химические наименования многих гормонов точно отражают их химическую структуру, но очень громоздкие. Поэтому чаще применяются тривиальные названия гормонов. Принятая номенклатура указывает на источник гормона (например, инсулин – от лат. insula – островок) или отражает его функцию (например, пролактин, вазопрессин). Для некоторых гормонов гипофиза (например, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), а также для всех гипоталамических гормонов разработаны новые рабочие названия.

Гормоны можно классифицировать по химическому строению, растворимости, локализации их рецепторов и влиянию на обмен веществ.

Классификация по строению

Пептидные и белковые гормоны, включают от 3 до 250 и более аминокислотных остатков. Это гормоны гипоталамуса и гипофиза, а также гормоны поджелудочной железы. Адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), лактотропный гормон (пролактин, ПЛГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин), окситоцин, кальцитонин, паратгормон, инсулин, глюкагон.

Гормоны – производные аминокислот в основном представлены производными аминокислоты тирозина: адреналин, норадреналин, тироксин, трийодтиронин.

Гормоны стероидной природы представлены жирорастворимыми гормонами коркового вещества надпочечников (кортикостероиды), половыми гормонами (эстрогены и андрогены), а также гормональной формой витамина D: кортизол, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кальцитриол.

Выделяют еще эйкозаноиды – гормоноподобные вещества, оказывающие местное действие. Эйкозаноиды, являющиеся производными полиненасыщенной жирной кислоты (арахидоновой), представлены тремя подклассами соединений: простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эти нерастворимые в воде и нестабильные соединения оказывают свое действие на клетки, находящиеся вблизи их места синтеза.

Классификация по влиянию на обмен веществ

Белковый обмен: инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин.

Липидно-углеводный обмен: инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин, адреналин, глюкагон.

Водно-солевой обмен: альдостерон, АДГ.

Обмен кальция и фосфора: кальцитонин, паратгормон, кальцитриол.

Репродуктивная функция: гонадотропные гормоны и эстрадиол, эстриол, прогестерон, тестостерон, пролактин, окситоцин.

Классификация по месту синтеза

Гипоталамус: кортиколиберин, тиреолиберин, гонадолиберин, соматолиберин, меланолиберин, фоллиберин, пролактолиберин. Пролактостатин, соматостатин, меланостатин. АДГ, окситоцин.

Гипофиз: СТГ, АКТГ, ЛТГ, ТТГ, МСГ, ФСГ, ЛГ.

Периферические железы: инсулин, глюкагон, кортизол, тироксин, адреналин, альдостерон, эстрадиол, эстриол, тестостерон, кальцитонин, паратгормон, кальцимтриол.

Гормоны гипоталамуса

Гипоталамус служит местом непосредственного взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринной системы. Природа связей, существующих между ЦНС и эндокринной системой, стала проясняться в последние десятилетия, когда из гипоталамуса были выделены первые гуморальные факторы, оказавшиеся гормональными веществами с чрезвычайно высокой биологической активностью. Эти вещества получили сначала наименование нейрогормонов, а затем рилизинг-факторов (от англ. release – освобождать), или либеринов.

Вещества с противоположным действием, т.е. угнетающие освобождение (и, возможно, биосинтез) гипофизарных гормонов, стали называть ингибирующими факторами, или статинами. Таким образом, гормонам гипоталамуса принадлежит ключевая роль в физиологической системе гормональной регуляции многосторонних биологических функций отдельных органов, тканей и целостного организма.

Семейство гипоталамических гормонов – рилизинг-факторов – включает небольшие пептиды, образующиеся в ядрах гипоталамуса. Их функция – регуляция секреции гормонов аденогипофиза: стимулирование – либерины и подавление – статины. Доказано существование семи либеринов и трех статинов.

Тиреолиберин – стимулирует секрецию тиреотропного гормона и пролактина, является антидепрессантом.

Тиреолиберин (Пиро-Глу-Гис-Про-NH₂) представлен трипептидом, состоящим из пироглутаминовой (циклической) кислоты, гистидина и пролинамида, соединенных пептидными связями. В отличие от классических пептидов он не содержит свободных NH₂- и СООН-групп у N- и С-концевых аминокислот:

Кортиколиберин – стимулирует секрецию АКТГ и β-эндорфина, широко влияет на деятельность нервной, эндокринной, репродуктивной, кардиоваскулярной, иммунной систем.

Гонадолиберин (люлиберин) – стимулирует высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Гонадолиберин присутствует также в гипоталамусе, участвуя в центральной регуляции полового поведения, является декапептидом, состоящим из 10 аминокислот в последовательности: Пиро-Глу–Гис–Трп–Сер–Тир–Гли–Лей–Арг–Про–Гли-NН₂. Концевая С-аминокислота представлена глицинамидом.

Фоллиберин – стимулирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона.

Пролактолиберин – стимулирует секрецию лактотропного гормона.

Соматолиберин – повышает синтез и секрецию гормона роста, представлен 44 аминокислотными остатками. Биологической активностью соматолиберина наделен химически синтезированный декапептид: Н-Вал–Гис–Лей–Сер–Ала–Глу–Глн–Лиз–Глу–Ала-ОН. Этот декапептид стимулирует синтез и секрецию гормона роста гипофиза соматотропина.

Пролактостатин – снижает синтез и секрецию лактотропного гормона.

Соматостатин – ингибирует секрецию ТТГ, пролактина, АКТГ и СТГ из гипофиза. Он образуется также в островках поджелудочной железы и контролирует высвобождение глюкагона, инсулина и гормонов желудочно-кишечного тракта. Соматостатин является циклическим тетрадекапептидом (состоит из 14 аминокислотных остатков):

Отличается этот гормон от предыдущих, помимо циклической структуры, тем, что не содержит на N-конце пироглутаминовой кислоты: дисульфидная связь образуется между двумя остатками цистеина в 3-м и 14-м положениях.

Меланостимулирующий фактор, пентапептид оказывает стимулирующее действие на меланотропный гормон.

Меланостатин, может быть трипептидом (Пиро-Глу–Лей–Гли-NН₂) или пентапептидом (Пиро-Глу–Гис–Фен–Aрг–Гли–NН₂), обладает антиопиоидным эффектом и активностью в поведенческих реакциях.

Местом синтеза гипоталамических гормонов являются нервные окончания – синаптосомы гипоталамуса, поскольку именно там отмечена наибольшая концентрация гормонов и биогенных аминов.

Гипоталамические гормоны непосредственно влияют на секрецию (точнее, освобождение) «готовых» гормонов и биосинтез этих гормонов de novo (рисунок 71). Доказано, что цАМФ участвует в передаче гормонального сигнала. В плазматических мембранах клеток гипофиза существуют специфические аденогипофизарные рецепторы, с которыми связываются гормоны гипоталамуса, после чего через систему аденилатциклазы и мембранных комплексов Са²⁺-АТФ и Mg²⁺-АТФ освобождаются ионы Са²⁺ и цАМФ; последний действует как на освобождение, так и на синтез соответствующего гормона гипофиза путем активирования протеинкиназы.

Гормоны гипофиза

В гипофизе синтезируется ряд биологически активных гормонов белковой и пептидной природы, оказывающих стимулирующий эффект на различные физиологические и биохимические процессы в тканях-мишенях (таблица 4). В зависимости от места синтеза различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле вырабатываются в основном белковые и полипептидные гормоны, называемые тропными гормонами, или тропинами, вследствие их стимулирующего действия на ряд других эндокринных желез.

Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста, соматотропин)

Гормон роста был открыт в экстрактах передней доли гипофиза еще в 1921 г., однако в химически чистом виде получен только в 1956–1957 гг. СТГ синтезируется в ацидофильных клетках передней доли гипофиза; концентрация его в гипофизе составляет 5–15 мг на 1 г ткани, что в 1 000 раз превышает концентрацию других гормонов гипофиза. СТГ человека состоит из 191 аминокислоты и содержит две дисульфидные связи; N- и С-концевые аминокислоты представлены фенилаланином, молекулярная масса 22 кДа и период полураспада 20–25^'.

СТГ обладает широким спектром биологического действия. Он влияет на все клетки организма, определяя интенсивность обмена углеводов, белков, липидов и минеральных веществ. Он усиливает биосинтез белка, ДНК, РНК и гликогена и в то же время способствует мобилизации жиров из депо и распаду высших жирных кислот и глюкозы в тканях. Помимо активации процессов ассимиляции, сопровождающихся увеличением размеров тела, ростом скелета, СТГ координирует и регулирует скорость протекания обменных процессов.

 

Таблица 4 – Гормоны гипофиза и основные клинические синдромы, развивающиеся при нарушении их секреции

Гормон	Молекулярная масса, Да	Основные клинические синдромы
		При избытке гормона	При недостаточности гормона
Гормоны передней доли гипофиза
Гормон роста	21 500	Акромегалия (чрезмерный рост)	Карликовость (низкорослость)
Кортикотропин (АКТГ)	4 500	Синдром Иценко-Кушинга	Вторичная гипофункция коры надпочечников
Тиротропин	28 000	Гипертиреоз	Вторичный гипотиреоз
Пролактин	23 500	Аменорея, бесплодие, галакторея	Отсутствие лактации
Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин)	34 000	Преждевременное половое созревание	Вторичная гипофункция половых желез; бесплодие
Лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ)	28 500	То же	То же
Липотропин	11 800	Истощение	Ожирение
Гормоны задней доли гипофиза
Вазопрессин	1 070	–	Несахарный диабет
Окситоцин	1 070	–	–

СТГ регулирует процессы роста и развития всего организма. Известно заболевание акромегалия (от греч. akros – конечность, megas – большой), характеризующееся непропорционально интенсивным ростом отдельных частей тела, например, рук, ног, подбородка, надбровных дуг, носа, языка, и разрастанием внутренних органов. Болезнь вызвана, по-видимому, опухолевым поражением передней доли гипофиза.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин)

Еще в 1926 г. было установлено, что гипофиз оказывает стимулирующее влияние на надпочечники, повышая секрецию гормонов коркового вещества. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что этим свойством наделен АКТГ, вырабатываемый базофильными клетками аденогипофиза. АКТГ, помимо основного действия – стимуляции синтеза и секреции гормонов коры надпочечников, обладает жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью.

Молекула АКТГ у всех видов животных содержит 39 аминокислотных остатков. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) человека: Н–Сер–Тир–Сер–Мет–Глу–Гис–Фен–Арг–Трп–Гли–Лиз–Про–Вал–Гли–Лиз–Лиз–Aрг–Aрг–Про–Вал–Лиз–Вал–Тир–Про–Асп–Ала–Гли–Глу–Асп–Глн–Сер–Ала–Глу–Ала–Фен–Про–Лей–Глу–Фен–ОН.

Данные о механизме действия АКТГ на синтез стероидных гормонов свидетельствуют о существенной роли аденилатциклазной системы. Предполагают, что АКТГ вступает во взаимодействие со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны. Сигнал затем передается на фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны, которая катализирует распад АТФ и образование цАМФ. Последний активирует протеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляет фосфорилирование холинэстеразы, превращающей эфиры холестерина в свободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников, где содержатся все ферменты, катализирующие превращение холестерина в кортикостероиды.

Лактотропный гормон (пролактин, лютеотропный гормон)

Пролактин считается одним из наиболее «древних» гормонов гипофиза, поскольку его удается обнаружить в гипофизе низших наземных животных, у которых отсутствуют молочные железы, а также получить лактогенный эффект у млекопитающих. Помимо основного действия (стимуляция развития молочных желез и лактации), пролактин имеет важное биологическое значение – стимулирует рост внутренних органов, секрецию желтого тела (отсюда его второе название «лютеотропный гормон»). Это крупный белок, представленный одной полипептидной цепью с тремя дисульфидными связями, состоящий из 199 аминокислотных остатков.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин)

Тиротропин является сложным гликопротеином и содержит по две α- и β-субъединицы, которые в отдельности биологической активностью не обладают. Молекулярная масса его около 30 000 Да.

Тиротропин контролирует развитие и функцию щитовидной железы и регулирует биосинтез и секрецию в кровь тиреоидных гормонов. Полностью расшифрована первичная структура α- и β-субъединиц тиротропина быка, овцы и человека: α-субъединица, содержащая 96 аминокислотных остатков, имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех изученных ТТГ и во всех лютеинизирующих гормонах гипофиза; β-субъединица тиротропина человека, содержащая 112 аминокислотных остатков, отличается от аналогичного полипептида в ТТГ крупного рогатого скота аминокислотными остатками и отсутствием С-концевого метионина. Действие тиротропина осуществляется, подобно действию других гормонов белковой природы, посредством связывания со специфическими рецепторами плазматических мембран и активирования аденилатциклазной системы.

Меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланотропины)

Меланотропины синтезируются и секретируются в кровь промежуточной долей гипофиза. Выделены и расшифрованы первичные структуры двух типов гормонов – α- и β-меланоцитстимулирующие гормоны (α-МСГ и β-МСГ). Оказалось, что у всех обследованных животных α-МСГ состоит из 13 остатков аминокислот, расположенных в одинаковой последовательности: СН₃–СО–NH–Сер–Тир–Сер–Мет–Глу–Гис–Фен–Арг–Трп–Гли–Лиз–Про–Вал–СО–NН₂.

В α-МСГ N-концевой серин ацетилирован, а С-концевая аминокислота представлена валинамидом.

Состав и структура β-МСГ оказались более сложными. У большинства животных молекула β-МСГ состоит из 18 остатков аминокислот; кроме того, имеются видовые различия, касающиеся природы аминокислоты в положениях 2, 6 и 16 полипептидной цепи гормона. β-МСГ, выделенный из промежуточной доли гипофиза человека, оказался 22-членным пептидом, удлиненным на 4 аминокислотных остатка с N-конца: Н–Ала–Глу–Лиз–Лиз–Асп–Глу–Гли–Про–Тир–Aрг–Мет–Глу–Гис–Фен–Арг–Трп–Гли–Сер–Про–Про–Лиз–Асп–ОН.

Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании меланиногенеза у млекопитающих и увеличении количества пигментных клеток (меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также влияние МСГ на окраску меха и секреторную функцию сальных желез у животных.

Вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин

Химическое строение обоих гормонов было расшифровано классическими работами В. дю Виньо, впервые выделившего эти гормоны из задней доли гипофиза и осуществившего их химический синтез. Оба гормона представляют собой нонапептиды следующего строения:

Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцина и в положении 8 – аргинин вместо лейцина. Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока.

Вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его в организме сводится к регуляции водного обмена, откуда его второе название антидиуретического гормона. В небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) вазопрессин оказывает мощное антидиуретическое действие – стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет – заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек (рисунок 72).

Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа играет исключительно важную роль в обмене веществ. Она состоит из множества особых полостей – фолликулов, заполненных вязким секретом – коллоидом.

В состав коллоида входит особый йодсодержащий гликопротеин с высокой молекулярной массой – порядка 650 000 (5 000 аминокислотных остатков). Этот гликопротеин получил название йодтиреоглобулина. Он представляет собой запасную форму тироксина и трийодтиронина – основных гормонов фолликулярной части щитовидной железы.

Помимо этих гормонов в особых клетках – так называемых парафолликулярных клетках, или С-клетках щитовидной железы – синтезируется гормон пептидной природы, обеспечивающий постоянную концентрацию кальция в крови. Он получил название «кальцитонин».

Впервые на существование кальцитонина, обладающего способностью поддерживать постоянный уровень кальция в крови, указал в 1962 г. Д. Копп, который ошибочно считал, что этот гормон синтезируется паращитовидными железами. В настоящее время кальцитонин не только выделен в чистом виде из ткани щитовидной железы животных и человека, но и полностью раскрыта 32-членная аминокислотная последовательность.

Тироксин и трийодтиронин являются производными аминокислоты тирозина и содержат в своем составе 4 и 3 атома йода соответственно.

Тиреоидные гормоны регулируют активность ферментных систем обмена углеводов и липидов, синтеза белка, интенсивность транспорта субстратов и кофакторов, биоэнергетические процессы. Тиреоидные гормоны разобщают окислительное фосфорилирование, в результате чего окислительные процессы активируются, а их эффективность падает. Поэтому при гиперфункции щитовидной железы (Базедова болезнь) происходит усиление основного обмена, теплопродукции, стимулируется расщепление белков, жиров и углеводов. При гипофункции щитовидной железы происходит задержка роста, развития нервной системы и половых желез, что вызывает физическую и умственную отсталость.

Гормоны поджелудочной железы

Поджелудочная железа относится к железам со смешанной секрецией. Внешнесекреторная функция ее заключается в синтезе ряда ключевых ферментов пищеварения, в частности амилазы, липазы, трипсина, химотрипсина, карбоксипептидазы и др., поступающих в кишечник с соком поджелудочной железы. Внутрисекреторную функцию выполняют, как было установлено в 1902 г. Л. В. Соболевым, панкреатические островки (островки Лангерганса), состоящие из клеток разного типа и вырабатывающие гормоны, как правило, противоположного действия. Так, α- (или А-) клетки продуцируют глюкагон, β- (или В-) клетки синтезируют инсулин, δ- (или D-) клетки вырабатывают соматостатин и F-клетки – малоизученный панкреатический полипептид.

Инсулин по химической природе является белком, имеющим две полипептидные цепи, соединенные между собой дисульфидным мостиком, состоящие из 51 аминокислотного остатка (рисунок 73). Предшественником инсулина является проинсулин, синтезирующийся в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы.

Нарушение биосинтеза и секреции инсулина вызывает сахарный диабет, сопровождающийся нарушением углеводного и липидного обмена (гипергликемия, кетонемия, глюкозурия, кетонурия).

Механизм действия инсулина окончательно не расшифрован, несмотря на огромное количество фактических данных, свидетельствующих о существовании тесной и прямой зависимости между инсулином и процессами обмена веществ в организме. В соответствии с «унитарной» теорией все эффекты инсулина вызваны его влиянием на обмен глюкозы через фермент гексокиназу. Инсулин регулирует обмен углеводов несколькими способами: 1) усиливает транспорт глюкозы в ткани за счет повышения проницаемости клеточных мембран; 2) изменяет активность ферментов гликолиза, цикла Кребса и некоторых других ферментов углеводного обмена; 3) стимулирует биосинтез белков и нуклеиновых кислот; 4) увеличивает превращение глюкозы в гликоген (рисунок 74).

Глюкагон – одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков, синтезируется в α-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы: Н–Гис–Сер–Глн–Гли–Тре–Фен–Тре–Сер–Асп–Тир–Сер–Лиз–Тир–Лей–Асп–Сер–Aрг–Aрг–Ала–Глн–Асп–Фен–Вал–Глн–Трп–Лей–Мет–Асн–Тре–ОН.

Глюкагон участвует в регуляции углеводного обмена: 1) усиливает расщепление гликогена в печени и угнетает его синтез, способствуя повышению уровня сахара в крови; 2) активирует липазу, способствуя повышению уровня сахара в крови; 3) активирует липазу, что сопровождается высвобождением жирных кислот.

Гормоны надпочечников

Надпочечники состоят из двух индивидуальных в морфологическом и функциональном отношениях частей – мозгового и коркового вещества. Мозговое вещество относится к хромаффинной, или адреналовой, системе и вырабатывает гормоны, которые по приведенной ранее классификации считаются производными аминокислот. Корковое вещество состоит из эпителиальной ткани и секретирует гормоны стероидной природы.

Гормоны мозгового вещества надпочечников

Первый гормон, полученный в чистом кристаллическом виде – адреналин. Спустя более 40 лет, в 1946 г., из мозгового вещества был выделен еще один гормон – норадреналин, который до этого был синтезирован химическим путем. Помимо этих двух главных гормонов, в надпочечниках в следовых количествах синтезируется еще один гормон – изопропиладреналин. Все указанные гормоны (катехоламины) имеют сходное строение. Эти гормоны по строению напоминают аминокислоту тирозин, от которого они отличаются наличием дополнительных ОН-групп в кольце и у β-углеродного атома боковой цепи и отсутствием карбоксильной группы.

Предшественником гормонов мозгового вещества надпочечников является тирозин, подвергающийся в процессе обмена реакциям гидроксилирования, декарбоксилирования и метилирования с участием соответствующих ферментов (рисунок 75).

Эффект адреналина на метаболические процессы в 5–10 раз сильнее норадреналина. Адреналин и норадреналин оказывают мощное сосудосуживающее действие, вызывая повышение артериального давления. Известно мощное регулирующее влияние этих гормонов на обмен углеводов в организме. Так, в частности, адреналин вызывает резкое повышение уровня глюкозы в крови, что обусловлено ускорением распада гликогена в печени под действием фермента фосфорилазы. Адреналин, как и глюкагон, активирует фосфорилазу не прямо, а через систему аденилатциклаза-цАМФ-протеинкиназа. Гипергликемический эффект норадреналина значительно ниже – примерно 5 % от действия адреналина. Имеются данные о торможении окисления глюкозы в тканях под влиянием адреналина. Известно, что и адреналин, и норадреналин быстро разрушаются в организме; с мочой выделяются неактивные продукты их обмена.

Гормоны коркового вещества надпочечников

К настоящему времени из коркового вещества надпочечников человека, свиньи и быка выделено около 50 различных соединений, которым дано общее название «кортикоиды», или «кортикостероиды». Общее число всех стероидов, которые синтезируются в надпочечниках многих животных, приближается к 100, однако биологической активностью наделены не все кортикостероиды.

В зависимости от характера биологического эффекта гормоны коркового вещества надпочечников условно делят на глюкокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот) и минералокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие преимущественное влияние на обмен солей и воды). К первым относятся кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон, ко вторым – дезоксикортикостерон и альдостерон.

В основе их структуры лежит конденсированная кольцевая система циклопентанпергидрофенантрена.

У человека и большинства животных наиболее распространены 5 гормонов коркового вещества надпочечников:

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокортикоиды, проявляя катаболическое действие, вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Доказано индуцирующее действие кортизона и гидрокортизона на синтез в ткани печени некоторых белков-ферментов: триптофанпирролазы, тирозинтрансаминазы, серин- и треониндегидратаз и др., свидетельствующее, что гормоны действуют на первую стадию передачи генетической информации – стадию транскрипции, способствуя синтезу мРНК.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. Наиболее важный из них – альдостерон способствует задержке в организме натрия и усиливает выведение с мочой калия. Дефицит альдостерона ведет к потере натрия, накоплению калия, обезвоживанию и гибели организма.

Половые гормоны

Половые гормоны синтезируются в основном в половых железах женщин (яичники) и мужчин (семенники); некоторое количество половых гормонов образуется, кроме того, в плаценте и корковом веществе надпочечников. В мужских половых железах образуется небольшое количество женских гормонов и, наоборот, в яичниках синтезируется незначительное количество мужских половых гормонов. Схема синтеза стероидных гормонов представлена на рисунке 76.

Женские половые гормоны

Основным местом синтеза женских половых гормонов – эстрогенов (от греч. oistros – страстное влечение) – являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. В настоящее время открыты 2 группы женских половых гормонов, различающихся своей химической структурой и биологической функцией: эстрогены (главный представитель – эстрадиол) и прогестины (главный представитель – прогестерон). Химическое строение основных женских половых гормонов:

Наиболее активный эстроген – эстрадиол, синтезируется преимущественно в фолликулах; два остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтезируются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла: в первой фазе цикла синтезируются в основном эстрогены, а во второй – преимущественно прогестерон.

Рисунок 76 – Схема синтеза стероидных гормонов и ключевые ферменты синтеза

Основная биологическая роль эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после наступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотворения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в организме ряд специфических функций: подготавливает слизистую оболочку матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения, а при наступлении беременности основная роль – сохранение беременности; оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на организм, стимулируя синтез белка.

Мужские половые гормоны (андрогены) образуются в семенниках. Строение всех андрогенов может быть представлено в следующем виде:

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы, причем в отличие от эстрогенов андрогенные гормоны уже в эмбриональном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских половых желез, а также других тканей, определяя характер секреции гонадотропных гормонов у взрослых. Во взрослом организме андрогены регулируют развитие мужских вторичных половых признаков, сперматогенез в семенниках. Следует отметить, что андрогены оказывают значительное анаболическое действие, выражающееся в стимуляции синтеза белка во всех тканях, но в большей степени в мышцах. Для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым условием является присутствие соматотропина.

Тестостерон и его синтетические аналоги (тестостерон-пропионат) нашли применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов при лечении раковой опухоли молочной железы.

Гормоны паращитовидной железы

Паращитовидные железы секретируют 2 гормона (паратгормон и кальцитонин), которые вместе с витамином Д обеспечивают регуляцию кальциевого обмена. Паратгормон имеет полипептидную природу. Секреция паратгормона зависит от концентрации ионизированного кальция в плазме крови: повышение концентрации кальция снижает секрецию гормона, снижение концентрации кальция – повышает. Паратгормон увеличивает канальцевую реабсорбцию кальция и магния, снижает обратную реабсорбцию калия и фосфата, увеличивает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, мобилизует выход кальция из костной ткани в кровь.

Кальцитонин – антогонист паратгормона, кальцитонин уменьшает рассасывание костной ткани, уменьшает экскрецию кальция с мочой. Свой эффект кальцитонин осуществляет через регуляцию работы кальциевого насоса.

8.2 Механизм действия гормонов

Для регуляции деятельности клетки с помощью гормонов, находящихся в плазме крови, необходимо обеспечить возможность клетки воспринимать и обрабатывать этот сигнал. Эта задача усложняется тем, что сигнальные молекулы (нейромедиаторы, гормоны, эйкозаноиды) имеют разную химическую природу, реакция клеток на сигналы должна быть различной по направленности и адекватной по величине.

В связи с этим, эволюционно сформировались два основных механизма действия сигнальных молекул по локализации рецептора:

1. Мембранный – рецептор расположен на мембране.

2. Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле.

Мембранные рецепторы

В зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетку выделяют три типа мембраносвязанных рецепторов:

1. Каналообразующие (ионотропные) рецепторы – состоят из крупных интегральных белков, одновременно выполняющих роль ионного канала и рецептора (рисунок 77).

Данный механизм характерен для синаптической передачи. Присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране. Таким способом действуют нейромедиаторы (ацетилхолин, глицин, γ-аминомасляная кислота, серотонин, гистамин, глутамат, вторичный мессенджер инозитолтрифосфат.

2. Рецепторы, обладающие каталитической активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточный домен рецептора (рисунок 78), имеющий ферментативную активность (тиронинкиназа, тирозинфосфатаза, гуанилатциклаза). Таким образом, работают рецепторы к цитокинам (интерфероны, интерлейкины, факторы роста), к инсулину, пролактину и СТГ.

3. Рецепторы, связанные с G-белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве G-белка. G-белок влияет на ферменты, образующие вторичные посредники (мессенджеры). Посдедние передают сигнал на внутриклеточные белки (рисунок 79). К этому виду относится аденилат-циклазный и кальций-фосфолипидный механизмы. Через такие рецепторы действуют часть медиаторов и пептидные гормоны.

Рецепторы, связанные с G-белками

Аденилатциклазный механизм (рисунок 80).

По аденилатциклазному механизму действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ, АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин, вазопрессин.

1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего.

2. Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (α, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ. В составе G-белков α-субъединицы бывают двух типов по отношениюк ферменту: активирующие α_s и ингибирующие α_i.

3. В результате взаимодействия с рецептором β- и γ-субъединицы отщепляются, одновременно в α_s-субъединице ГДФ заменяетмя на ГТФ.

4. Активированная таким образом α_s-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ.

5. Активность α_s-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФ-азный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние.

6. цАМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь связывается с регуляторными субъединицами протеинкиназы А и вызывает их диссоциацию от каталитических. В результате каталитические субъединицы (С) становятся активными.

7. Активная протеинкиназа А фосфорилирует белки и ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гормон-чувствительная липаза, транскрипционный фактор.

Аденилатциклаза представляет собой интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы и катализирует реакцию синтеза цАМФ из АТФ:

цАМФ является аллостерическим регулятором ферментов протеинкиназ, которые катализируют фосфорилирование белков и ферментов и тем самым изменяют клеточную активность.

Однако ряд гормонов оказывает тормозящий эффект на аденилатциклазу, соответственно снижая уровень цАМФ и фосфорилирование белков.

В частности, гормон соматостатин, соединяясь со своим специфическим рецептором – ингибиторным G-белком (Gi), являющимся структурным гомологом Gs-белка, ингибирует аденилатциклазу и синтез цАМФ, т.е. вызывает эффект, прямо-противоположный вызываемому адреналином и глюкагоном.

Кальций-фосфолипидный механизм (рисунок 81)

По этому механизму действуют вазопресин, адреналин, ангиотензин II.

Принцип работы этого механизма совпадает с предыдущим, но вместо аденилатциклазы мишеневым ферментом для α-субъединицы служит фосфолипаза С:

1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего.

2. Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (α, β и γ), γ-субъединица связана с ГДФ.

3. В результате взаимодействия с рецептором β- и γ-субъединицы отщепляются, одновременно в α-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.

4. Активированная таким образом α-субъединица стимулирует фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитолдифосфат вторичных мессенджеров диацилглицерола и инозитолтрифосфата.

5. Активность α-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФ-азный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние.

6. Инозитолтрифосфат – вторичный мессенджер – в свою очередь открывает кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение концентрации ионов Са²⁺ в цитоплазме и активацию определенных кальций-связывающих белков, меняя их активность (например, кальмодулина).

7. Диацилглицерол является активатором протеинкиназы С, которая в присутствии ионов Са²⁺ фосфорилирует свои белковые субстраты. Протеинкиназа С в основном участвует в процессах клеточной пролиферации. Кроме этого, диацилглицерол имеет и другую сигнальную функцию: он может распадаться на 1-моноацилглицерол и полиеновую кислоту (чаще арахидоновую), из которой образуются эйкозаноиды.

Гуанилатциклазный механизм

Данный механизм передачи сигнала в общих чертах схож с аденилатциклазным: после появления какой-либо сигнальной молекулы сигнал воспринимается ферментом гуанилатциклазой и далее передается при помощи вторичного мессенджера цГМФ. Последний воздействует на протеинкиназу G, которая фосфорилирует определенные белки, чем изменяет активность клетки.

Гуанилатциклаза присутствует во многих органах (сердце, сетчатка глаза, легкие, почки и др.) и активно участвует в регуляции внутриклеточного метаболизма. В отличие от аденилатциклазы, этот фермент имеет четыре разновидности, три из которых связаны с мембраной, четвертый – цитозольный.

Соотношения этих двух форм фермента в различных тканях разные.

Мембраносвязанные формы гуанилатциклазы работают как рецепторы, обладающие каталитической активностью. Их лигандами являются предсердный и мозговой натрийуретические пептиды. Действие этих пептидов на гладкие мышцы сосудов вызывает их расслабление и снижение артериального давления, в канальцах почек – подавляет реабсорбцию ионов Na⁺.

Цитозольная (растворимая) форма фермента взаимодействует в цитозоле с другими сигнальными молекулами, которые связываются с гемом активного центра фермента и изменяют его активность. Эти лиганды выступают как вазодилататоры, противовоспалительные агенты.

Цитозольные рецепторы

По цитозольному механизму действуют стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы. Липофильные гормоны диффундируют через плазматическую мембрану и взаимодействуют со специфическими рецепторами внутри клетки, имеющими сродство к данному гормону. Эти рецепторы находятся или в цитоплазме или в ядре клетки, где соответственно и образуется гормон-рецепторный комплекс (рисунок 82). Если он сформирован в цитоплазме, то поступает в ядро и связывается с ДНК, регулируя процесс транскрипции, т.е. синтеза матричной РНК (м-РНК).

Аналогично действует гормон-рецепторный комплекс, сформированный непосредственно в ядре. Вновь образованная м-РНК поступает из ядра в цитоплазму, где запускает процесс трансляции, т.е. синтез новых белков-ферментов. Помимо влияния на синтез белков-ферментов гормоны цитозольной рецепции повышают проницаемость клеточных мембран для субстратов. Таким образом, в результате действия гормонов цитозольной рецепции в клетке увеличивается количество ферментов и субстратов, что приводит к определенным биологическим эффектам.

8.3 Иерархия и принципы регуляции гормональных систем

Большинство гормональных систем взаимосвязаны между собой и образуют иерархическую лестницу (рисунок 83). Верхнюю часть лестницы занимает система гормонов гипоталамуса, контролируемая центральной нервной системой. На стимулирующие или тормозящие стимулы из ЦНС клетки гипоталамуса отвечают выбросом веществ, которые носят название либерины и статины соответственно. Эти нейрогормоны с кровотоком достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропных гормонов.

Тропные гормоны воздействуют на периферические железы, стимулируя выделение соответствующих гормонов. К подобным системам относятся группы гормонов тиреоидной функции, глюкокортикоидной функции и профиль половых гормонов.

Регуляция таких систем осуществляется по принципу обратной отрицательной связи: накопление гормонов периферических желез тормозит секрецию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза. Наиболее значительно это проявляется в отношении регуляции синтеза и секреции стероидных гормонов.

Подавляющее действие на активность эндокринных желез может оказывать и конечный ответ клеток-мишеней, как в случае с регуляцией секреции инсулина и глюкагона, гормонов обмена кальция

---